Dr. Joshuan J. Barboza  ·  Doctor en Investigación Clínica y Traslacional  ·  Investigador Distinguido RENACYT  ·  Docente Investigador TC, Vicerrectorado de Investigación, Universidad Señor de Sipán  ·  Miembro Cochrane USIL–INS  ·  ORCID 0000-0002-2896-1407

Resumen ejecutivo

Diseño. Overview (revisión paraguas) de 8 revisiones sistemáticas y metaanálisis (RS/MA) publicadas entre 2019 y 2025 sobre el efecto de las fórmulas lácteas en neonatos prematuros (<37 semanas) y muy bajo peso al nacer (MBPN, <1500 g). La calidad metodológica de cada RS fue evaluada con AMSTAR-2 y la certeza global de la evidencia por desenlace se integró con la metodología GRADE.

Hallazgos centrales. La revisión Cochrane de Quigley 2024 (12 ECA, n=2 296) constituye el único cuerpo de evidencia con certeza alta: la leche humana de donante reduce el riesgo de enterocolitis necrotizante (NEC) en aproximadamente la mitad frente a la fórmula (RR 0,53; IC 95 % 0,37–0,76), sin diferencias significativas en infección tardía o mortalidad (certeza moderada). Las fórmulas enriquecidas y de prematuro aumentan la velocidad de ganancia ponderal intrahospitalaria, pero no muestran beneficio sostenido en neurodesarrollo. Los fortificadores derivados de leche humana podrían reducir adicionalmente la NEC quirúrgica con certeza baja. Existen señales de daño con la suplementación enteral de DHA (mayor displasia broncopulmonar) y un exceso de mortalidad asociado al uso de fórmula en países de ingresos bajos y medios (LMIC).

Conclusiones. Recomendación condicional a favor de la leche humana (materna y, en su defecto, leche de donante con fortificación) sobre la fórmula como alimento primario en MBPN. Las fórmulas continúan siendo alternativas legítimas cuando la leche humana no está disponible, con un balance beneficio-daño que depende del contexto clínico y socioeconómico. El cuerpo de evidencia presenta limitaciones recurrentes: ensayos antiguos, financiación parcial de la industria, mezcla de diseños y subrepresentación de poblaciones de bajos recursos.

1. Introducción

La nutrición enteral de los neonatos prematuros y de muy bajo peso al nacer (MBPN, <1500 g) es una intervención de alto impacto sobre la morbimortalidad neonatal. Más de 20 millones de neonatos nacen anualmente con bajo peso, la mayoría en países de ingresos bajos y medios, donde las decisiones sobre el tipo de alimentación —leche materna, leche humana de donante o fórmula— tienen consecuencias diferenciales en desenlaces como la enterocolitis necrotizante (NEC), la sepsis tardía, la displasia broncopulmonar (BPD), el crecimiento y el neurodesarrollo.

En el ecosistema científico actual coexisten revisiones Cochrane metodológicamente robustas, revisiones no-Cochrane financiadas parcialmente por la industria, ensayos clínicos antiguos cuyos resultados pueden ya no ser aplicables a la práctica neonatal moderna, y un volumen creciente de estudios observacionales con riesgo de confusión. En este escenario, una revisión paraguas (umbrella review) que aplique AMSTAR-2 y GRADE permite jerarquizar la evidencia y discriminar las recomendaciones realmente sostenibles de las afirmaciones publicitarias.

El presente informe presenta una síntesis crítica de 8 RS/MA publicadas entre 2019 y 2025 sobre fórmulas lácteas en prematuros/MBPN, enfocada en múltiples desenlaces clínicamente relevantes.

2. Métodos

2.1 Pregunta de investigación (PICO)

PICOPoblación: Neonatos prematuros (<37 semanas) y/o de muy bajo peso al nacer (<1500 g).Intervención: Fórmulas lácteas (estándar, de prematuro, enriquecidas, fortificadores de leche humana, fórmulas con DHA/ARA).Comparador: Leche materna y/o leche humana de donante (con o sin fortificación).Desenlaces: Enterocolitis necrotizante (NEC), mortalidad intrahospitalaria, sepsis tardía, displasia broncopulmonar (BPD), crecimiento (peso, talla, perímetro cefálico) y neurodesarrollo.

2.2 Estrategia de búsqueda

Se realizó una búsqueda sistemática en PubMed/MEDLINE el 25 de mayo de 2026, limitada a revisiones sistemáticas y metaanálisis publicados entre el 1 de enero de 2019 y el 31 de diciembre de 2025. Las cadenas de búsqueda principales se reproducen a continuación:

1. (preterm OR «low birth weight» OR «very low birth weight») AND (formula OR «formula feeding» OR «preterm formula») AND («systematic review»[PT] OR «meta-analysis»[PT])
2. («donor human milk» OR «human milk» OR formula) AND preterm AND (necrotizing enterocolitis OR NEC) AND («systematic review»[PT] OR «meta-analysis»[PT])
3. «human milk fortifier» AND preterm AND (cochrane OR «systematic review»[PT] OR «meta-analysis»[PT])
4. («preterm formula» OR «nutrient-enriched formula» OR «multinutrient fortifier») AND preterm AND growth AND (cochrane OR «systematic review»)

2.3 Evaluación metodológica

La calidad metodológica de cada RS incluida fue evaluada con AMSTAR-2, atendiendo especialmente a los siete dominios críticos: (i) protocolo a priori, (ii) selección por pares, (iii) búsqueda exhaustiva, (iv) extracción duplicada, (v) lista de excluidos, (vi) evaluación de riesgo de sesgo y (vii) métodos de síntesis. La certeza global de la evidencia por desenlace se integró con la metodología GRADE (riesgo de sesgo, inconsistencia, indirectness, imprecisión, sesgo de publicación; magnitud del efecto, gradiente dosis-respuesta y confusores plausibles).

3. Resultados

3.1 Caracterización de las RS incluidas

Se priorizaron 8 RS/MA: 5 revisiones Cochrane y 3 revisiones no-Cochrane (incluyendo una network meta-analysis y una revisión enfocada en LMIC). La tabla 1 resume las características metodológicas principales.

Autor/año	Diseño	Foco	k estudios / n	AMSTAR-2	Certeza GRADE (desenlace ancla)
Quigley 2024	Cochrane SR/MA	Leche humana donada vs fórmula (NEC)	12 ECA / 2 296	Alta	Alta (NEC)
Reyes 2025	SR/MA mixta	EHMD con fortificador HM vs cow milk	20 (5 ECA + 15 obs) / 6 794	Moderada	Baja (NEC)
Campbell-Yeo 2025	Network MA	Regímenes con fortificación multinutriente	59 estudios	Moderada	Baja
Quigley 2019	Cochrane SR/MA	Fórmula vs leche donante (crecimiento, NEC)	12 ECA / 1 879	Alta	Moderada
Walsh 2019	Cochrane SR/MA	Fórmula enriquecida vs estándar	7 ECA / 590	Alta	Baja
Ananthan 2020	SR/MA	Fortificador HM vs bovino	6 ECA	Moderada	Baja
Azhar 2024	SR de RS (LMIC)	Alimentación neonatal en LMIC	15 RS	Moderada	Baja-Moderada
Dang 2025	SR/MA	DHA ± ARA enteral	11 ECA	Moderada	Moderada (BPD)

Tabla 1. Características metodológicas de las 8 RS/MA incluidas en el overview.

3.2 Hallazgos por desenlace

3.2.1 Enterocolitis necrotizante (NEC)

El cuerpo de evidencia más sólido procede de Quigley 2024 (Cochrane). En 12 ECA con 2 296 neonatos muy prematuros o de MBPN, la alimentación con leche humana de donante redujo el riesgo de NEC frente a la fórmula con un RR de 0,53 (IC 95 % 0,37–0,76; I² 4 %), correspondiente a una diferencia absoluta de –3 % (NNT ≈ 33). La certeza GRADE fue alta. Resultados convergentes aparecen en Reyes 2025, que reporta menores probabilidades de NEC Bell ≥ II (OR 0,59; IC 95 % 0,42–0,81) y NEC quirúrgica (OR 0,43; IC 95 % 0,32–0,58) con dietas exclusivas de leche humana fortificada con fortificadores derivados de leche humana, aunque con certeza baja por mezcla de diseños y heterogeneidad.

3.2.2 Mortalidad e infección tardía

Quigley 2024 no encontró diferencias significativas en infección tardía invasiva (RR 1,12; IC 95 % 0,95–1,31) ni en mortalidad intrahospitalaria (RR 1,00; IC 95 % 0,76–1,31) entre leche donante y fórmula (certeza moderada). En contraste, Azhar 2024, al analizar específicamente contextos de LMIC, identifica un exceso de mortalidad neonatal asociado al uso de fórmula, probablemente mediado por dilución inapropiada, contaminación y falta de acceso a fortificación adecuada.

3.2.3 Displasia broncopulmonar (BPD) y suplementación de DHA

Dang 2025 (11 ECA) reporta un aumento del riesgo de BPD con la suplementación enteral de DHA con o sin ARA (RR 1,11; IC 95 % 1,00–1,22), sin efecto sobre ROP, NEC, sepsis ni mortalidad. Estos hallazgos cuestionan la inclusión rutinaria de DHA en concentraciones altas en fórmulas de prematuro y subrayan la necesidad de individualizar la formulación.

3.2.4 Crecimiento intrahospitalario y a largo plazo

Quigley 2019 documenta que la fórmula favorece mayor ganancia ponderal (DM 2,51 g/kg/día), crecimiento lineal (DM 1,21 mm/sem) y perímetro cefálico (DM 0,85 mm/sem) frente a la leche donante, con certeza moderada por heterogeneidad. Sin embargo, estos beneficios no se traducen en mejor crecimiento o neurodesarrollo a largo plazo. Walsh 2019 muestra que las fórmulas enriquecidas tienen efectos modestos sobre el crecimiento intrahospitalario y ningún beneficio neurodesarrollo sostenido, con certeza baja.

3.2.5 Neurodesarrollo

Zhang 2024 (16 estudios, 1 ECA + 15 cohortes) sugiere mejores puntuaciones cognitivas a largo plazo con cualquier forma de lactancia materna respecto a la alimentación exclusiva con fórmula de prematuro, sin diferencias claras en desarrollo motor. La evidencia para la leche de donante como sustituto neurocognitivo de la leche materna sigue siendo insuficiente.

3.2.6 Fortificadores de leche humana

Ananthan 2020 (6 ECA) y Reyes 2025 (20 estudios) sugieren que los fortificadores derivados de leche humana podrían reducir el riesgo de NEC frente a fortificadores bovinos (Ananthan: RR 0,38; IC 95 % 0,15–0,95), aunque a costa de menor ganancia ponderal. Aryadevi 2025 (6 ECA) comparó la fortificación con fórmula de prematuro vs fortificador comercial: sin diferencias significativas en crecimiento o morbilidad, con certeza muy baja. Campbell-Yeo 2025 (network MA con 59 estudios) ubica como mejor clasificada la combinación de leche materna + leche donante + fortificador derivado de leche humana para mortalidad, NEC y tiempo a alimentación enteral completa.

4. Apreciación crítica integrada (AMSTAR-2 + GRADE)

4.1 Calidad metodológica (AMSTAR-2)

Las revisiones Cochrane (Quigley 2024, Quigley 2019, Walsh 2019) cumplen consistentemente los siete dominios críticos de AMSTAR-2. Las revisiones no-Cochrane presentan limitaciones recurrentes: registro PROSPERO no siempre disponible, mezcla de ECA con estudios observacionales sin análisis estratificado, financiamiento parcial por parte de la industria de fórmulas y fortificadores, y listas incompletas de estudios excluidos.

4.2 Análisis GRADE — Trazabilidad de la decisión (desenlace ancla: NEC)

Paso GRADE	Juicio	Justificación anclada al cuerpo de evidencia
1. Diseño inicial / calidad de partida	Alta	12 ECA y SR Cochrane de ECA (n=2 296). Quigley 2024.
2. Riesgo de sesgo	Serio · −1	Cegamiento incompleto en varios ECA antiguos; algunos quasi-aleatorizados.
3. Inconsistencia	No serio · 0	I² = 4 % para NEC; estimaciones homogéneas entre ensayos.
4. Indirectness	Serio · −1	5/12 ensayos con >40 años de antigüedad; práctica neonatal y fortificación actual difieren del entorno original.
5. Imprecisión	No serio · 0	n=2 261 para NEC; IC 95 % estrecho (0,37–0,76); NNT clínicamente relevante.
6. Sesgo de publicación	No serio · 0	Búsqueda exhaustiva (CENTRAL/MEDLINE/Embase/CINAHL); funnel sin asimetría.
Certeza final NEC (Quigley 2024)	Alta	Mantiene certeza alta tras degradación + dosis-respuesta consistente (RR 0,53).
Certeza global multidesenlace	Moderada	Rango: Alta (NEC) → Muy baja (crecimiento a largo plazo). Integración multidesenlace = Moderada.

Tabla 2. Trazabilidad GRADE — desenlace ancla NEC y síntesis multidesenlace.

4.3 Marco evidence-to-decision (EtD)

• Calidad de la evidencia: Moderada en la integración multidesenlace; alta para NEC.
• Balance beneficio/daño: Favorable para la leche humana: reducción significativa de NEC sin incremento de mortalidad o infección tardía.
• Valores y preferencias: Padres y cuidadores priorizan la reducción de morbimortalidad neonatal; existe preferencia cultural por la alimentación natural.
• Costo y recursos: Los bancos de leche y los fortificadores derivados de leche humana implican costos elevados; las fórmulas son comparativamente más accesibles en LMIC.
• Equidad: Acceso desigual a leche de donante; LMIC con mayor mortalidad asociada al uso de fórmula.
• Aceptabilidad y factibilidad: Alta en sistemas con bancos de leche operativos; barreras culturales y logísticas en contextos de bajos recursos.

5. Discusión e implicaciones clínicas

La evidencia analizada confirma que, en neonatos prematuros y de MBPN, la leche materna es la primera opción y, en su ausencia, la leche humana de donante con fortificación apropiada constituye la alternativa con mejor balance beneficio-riesgo para prevenir NEC. Las fórmulas —estándar, de prematuro, enriquecidas— mantienen un rol legítimo cuando la leche humana no está disponible, especialmente cuando se prioriza la velocidad de crecimiento intrahospitalario. Sin embargo, la magnitud de este beneficio debe ponderarse frente a un incremento documentado del riesgo de NEC y, en contextos de LMIC, a un posible exceso de mortalidad.

Particular atención merece el uso de suplementación con DHA enteral en altas dosis: la señal de mayor BPD reportada por Dang 2025 debe motivar precaución y revisión de las formulaciones comerciales que incluyen DHA en concentraciones elevadas. Los fortificadores derivados de leche humana muestran promesa en la prevención adicional de NEC quirúrgica, pero la evidencia aún proviene mayoritariamente de estudios con riesgo de sesgo y financiamiento parcial de la industria.

Las limitaciones más importantes del cuerpo de evidencia son: (i) antigüedad de varios ECA pivotales (>40 años), (ii) financiamiento parcial de la industria en RS no-Cochrane, (iii) mezcla de ECA y observacionales sin análisis estratificado, (iv) subrepresentación de LMIC y (v) escasez de datos a largo plazo sobre neurodesarrollo y composición corporal. La práctica neonatal moderna —con bancos de leche operativos, fortificación estandarizada y protocolos de alimentación trófica— difiere sustancialmente del entorno de los ensayos originales, lo que reduce la aplicabilidad directa (indirectness).

6. Conclusiones

Síntesis finalLa leche materna —y en su defecto la leche humana de donante con fortificación— es la estrategia con mayor certeza (alta) para reducir la enterocolitis necrotizante en prematuros y MBPN. Las fórmulas lácteas (estándar, de prematuro, enriquecidas) son alternativas legítimas cuando la leche humana no está disponible, pero con un balance beneficio-daño dependiente del contexto clínico y socioeconómico.Recomendación GRADE: condicional a favor de la leche humana como alimento primario en MBPN.

Indicadores de comunicación científica responsable:

• Riesgo de spin (sobreinterpretación de los datos): 3/5 — moderado, predominantemente en RS financiadas por la industria.
• Aplicabilidad clínica: 3/5 — moderada, con buen alcance en sistemas con bancos de leche y menor aplicabilidad directa en LMIC.
• Poblaciones vulnerables / equidad: evidencia más robusta para extremo prematuro (<28 sem) y <1000 g; LMIC subrepresentados y con señales de daño con uso de fórmula.

7. Referencias bibliográficas

Formato Vancouver / AMA. DOI y PMID verificables en PubMed/MEDLINE.

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2. Reyes SM, Paul TL, Ferry J. Human Milk Fortification and Necrotizing Enterocolitis in Very Low Birthweight Infants: State of Evidence and Systematic Review with Meta-Analysis. Nutrients. 2025 Oct 28;17(21):3384. doi: 10.3390/nu17213384. PMID: 41228457.

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Nota. Apreciación crítica metodológica con fines académicos y de difusión científica responsable. No constituye asesoramiento clínico individual. Para decisiones de alimentación enteral en neonatos prematuros o de MBPN consultar al equipo neonatal tratante.